臣功®盐酸特比萘芬片

【药品名称】

通用名称：盐酸特比萘芬片

英文名称：Terbinafine Hydrochloride Tablets

汉语拼音：Yansuan Tebinaifen Pian

【成份】本品主要成份为盐酸特比萘芬。

其化学名称：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺·盐酸盐。

化学结构式

分子式：C21H25N·HCl

分子量：327.90

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】皮肤癣菌(丝状真菌)感染引起的甲癣(指甲真菌感染)。

由皮肤癣菌如毛癣菌(例如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌)、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌引起的皮肤、毛发真菌感染。

口服本品仅用于治疗大面积、严重的皮肤真菌感染(体癣、股癣、足癣、头癣)和念珠菌(如白色假丝酵母)引起的皮肤酵母菌感染，应根据感染部位、严重性和感染程度进行考虑，只有在认为需要口服治疗时方可应用本品。
    口服本品对阴道念珠菌病或花斑癣无效。

【用法用量】根据感染的严重程度和适应症调整治疗疗程。
每日宜在同一时间用水送服本品。空腹或餐后服用均可。

如果患者忘记服药，应该在患者意识到此事后尽快服药。但是，鉴于特比萘芬的药代动力学性质，如果距离下次服药时间已少于4小时，则不应再服用遗忘的剂量。
    成人:每次0.25g,每天1次
    青少年，体重>40kg(通常年龄>12岁):每次0.25g,每天1次
    儿童，体重20-40kg(通常年龄5-12岁):每次0.125g,每天1次
    儿童，体重<20kg(通常年龄<5岁):该患者人群中对照研究数据非常有限，因此，仅当没有其它可选择的治疗且潜在的治疗效益大于可能的风险时，方可使用。

由于没有关于年龄小于2岁儿童口服特比萘芬的治疗经验，因此本品不被推荐用于这个年龄组的患者。

皮肤感染
推荐疗程:
●足癣 (趾间，跖/拖鞋型) : 2至6周
●体癣、股癣: 2至4周
●皮肤念珠菌病: 2至4周
感染症状和体征的消失可能到真菌学治愈后数周才出现。
毛发和头皮感染
推荐疗程:
●头癣: 4周
头癣主要见于儿童。
甲真菌病
对于大多数患者，治疗疗程为6-12周。
指甲真菌病
大多数指甲真菌感染的病例，治疗疗程为6周。

趾甲真菌病
大多数趾甲真菌感染的病例，治疗疗程为12周。 

一些甲生长不良的患者所需疗程较长。在真菌学治愈后及停止治疗后数月，常可见到良好的临床疗效，这与健甲长出所需时间相关。

【不良反应】

本品在临床试验中及上市期间观察到如下不良反应(详见表1)。

按MedDRA系统器官分类列出来自临床试验或上市后的药物不良反应(表1)。在每个系统器官分类中，根据发生率对不良反应进行排列，最常见的排在最前。在每个发生率组中，按严重性降序排列。此外，每个药物不良反应的发生率分类定义如下(CIOMS 11I):

非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1,000，<1/100)；罕见(≥1/10，000，<1/1,00)以及非常罕见(<1/10，000)。来自于自发性报告和文献病例的其他药物不良反应，发生率未知。
  表1:

【禁忌】对盐酸特比萘芬及本品其它成份过敏者禁用。

慢性或活动性肝病患者禁用。

【注意事项】仅在无法局部治疗的情况下才可口服本品治疗。

不建议用于体重小于20kg的儿童(详见[用法用量])。
肝功能
    无论患者是否有基础性肝脏疾病，都有患者在服用本品后发生肝功能衰竭的报道，且部分还导致了患者死亡或需要进行肝移植。
    在大多数报告与使用本品有关的肝病病例中，患者原本就存在严重的系统疾病。在活动性或慢性肝病患者中，肝脏事件的严重程度和/或其结果可能会更差。如果出现肝损伤的生物化学或临床证据，应停止使用本品。
    慢性或活动性肝病患者禁用本品。在处方本品前，在处方本品前必须进行肝功能检查，至少检查血清转移酶(ALT和AST)以获得基线值，比较治疗期间测得的数据。
   本品在有和无肝病的患者中均都有可能产生肝毒性，因此，建议定期监测(4至6周)监测肝功能。如果肝功能检查结果升高，必须立即停用本品。非常罕见地出现严重肝衰竭的病例(部分导致患者死亡，或需要进行肝移植)。在大多数肝衰竭患者中，患者患有严重的基础疾病，故在开具本品处方时，应告诫患者如出现原因不明的持续性恶心、食欲减退、疲劳、呕吐、右上腹疼痛或黄疸、尿液发黑或粪便颜色变浅的症状时，应立即报告。具有这些症状的患者应该停药，并立即接受肝功能检查。
味觉障碍，包括味觉丧失
    已有使用本品发生味觉障碍(包括味觉丧失)的报告。此事件可以足够严重而导致食物摄入量减少、体重下降、焦虑和抑郁症状。味觉障碍可能在停药后数周内恢复，但也可能持续很久(超过1年)，甚至成为永久性的。如果出现味觉障碍的症状，应停用本品。

嗅觉障碍，包括嗅觉丧失

已有使用本品发生嗅觉障碍(包括嗅觉丧失)的报告。嗅觉障碍在停药后可能恢复，但也可能持续很久(超过1年)，甚至成为永久性的。如果出现嗅觉障碍的症状，应停用本品。

抑郁症状

在特比萘芬上市后使用期间，已有出现抑郁症状的病例。处方医生应该警惕出现抑郁症状，并应告知患者在出现抑郁症状时向医生报告。
血液学影响
     使用本品的患者非常罕见出现血液恶液质的报道(中性粒细胞减少，粒性白血球缺乏，血小板减少，全血细胞减少)。使用本品后如出现任何血液恶液质，应寻找病因，并考虑改变治疗方案，包括停止服用本品。

在对照临床试验中，已观察到绝对淋巴细胞计数(ALC)短暂降低。在安慰剂对照试验中，8/465名特比萘芬治疗患者(1.7%)和3/137名安慰剂治疗患者(2.2%)在两种或更多情况下，ALC降至小于1000/mm3。已知或疑似存在免疫缺陷的患者中，如果持续治疗超过6周，医生应该考虑监测全血细胞计数。已有报告严重嗜中性粒细胞减少症的病例。但在停用本品后，不论是否给予支持治疗，这些反应都是可逆的。如果临床症状和体征提示出现了继发性感染，应进行全血细胞计数。如果嗜中性粒细胞数≤1,000/mm3,应该停用本品，并开始支持治疗。
严重的皮肤/超敏反应
    上市后有严重皮肤/超敏反应的报道[例如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、剥脱性皮炎、大疱性皮炎、药物反应引起的嗜酸性粒细胞增多症和系统症状(DRESS)综合征]。DRESS综合征的表现包括皮肤反应(例如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多症和1个或多个器官并发症(肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎和心包炎)。如果出现进展性皮疹或以上药物反应的症状/体征，应停用本品治疗。
红斑狼疮或银屑病
     在已患有银屑病或红斑狼疮的患者中，应慎用特比萘芬，原因是产品上市后，报道了银屑病和皮肤与系统性红斑狼疮的促发与加重。
血栓性微血管病
    已有因使用特比萘芬出现血栓性微血管病(TMA)的报道，包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒症综合征，其中有些可致命。当临床症状和实验室检查结果符合TMA时，应停用本品。如出现无法解释的血小板减少和贫血时，应进行进一一步评估并考虑TMA诊断。

肾功能

对肾功能受损的患者(肌酐清除率不足50m1/min或血肌酐超过300μmol/L)，尚无服用本品的充分研究，因此不推荐此类患者使用。
与其他药物的相互作用
    体内及体外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代谢，因此，对同时服用主要由该酶代谢的药物，如果该药物的治疗窗较窄时，应对患者进行随访。这些药物包括: 三环类抗抑郁药(TCAs)、 β-阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、 以及抗心律失常药物(包 括1A, 1B和1C类) 和单胺氧化酶抑制剂(MA0-Is)B型(见[药物相互作用] )。
对驾驶和操作机器的影响
    尚未对服用本品对患者驾驶和操作机器能力的影响进行研究。眩晕感觉不适的患者应该避免驾驶和操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠

尚未在妊娠妇女中进行充分和良好对照的临床研究。因为动物生殖研究不是总能够预测人体的反应，因此，建议妊娠期间不要使用本品。
    在家兔和大鼠中进行了口服生殖毒性研究，给药剂量达到300mg/kg/day (根据BSA,家兔和大鼠分别给予12倍～23倍MRHD)，没有证据表明特比萘芬会导致生育力受损或对胎儿有危害。
哺乳期妇女
    哺乳期妇女口服给药后，特比萘芬可以分泌至乳汁当中，特比萘芬在乳汁和血浆中的比例为7:1。因此，不建议哺乳期妇女使用本品。如充分权衡利弊后认为获益大于风险时，则需口服特比萘芬治疗的哺乳期妇女应停止哺乳。  

【儿童用药】没有关于年龄<2岁儿童口服特比萘芬的治疗经验,因此不推荐本品用于这个年龄组的患者。
    对于体重<20kg (通常年龄<5岁) 的儿童患者，其从对照试验中获得的资料非常有限，所以药物只有在没有其它可选择的治疗方法以及潜在的治疗效益大于可能的危险的情况下才可考虑使用。
    对于体重>20kg (通常年龄>5岁)的儿童患者用药参见【用法用量】。

【老年用药】   本品尚未在足够数量的65岁以上受试者中开展临床试验，因此无法确定其与年轻受试者反应的差异。其他临床经验报告未发现老年和年轻患者之间有应答差异。总之，老年患者的剂量选择应谨慎，一般从剂量范围的下限开始治疗，同时要考虑到老年患者更容易出现肝、肾或心功能减退，常存在合并症或其他药物治疗的情况。 

【药物相互作用】其他药物对特比萘芬的影响

诱导细胞色素P450的药物可加速特比萘芬的血浆清除率，抑制细胞色素P450的药物可减少其血浆清除率。需要联合使用这些药物时，必须对本品的剂量进行相应调整。
    下列药物可能增加特比萘芬的疗效或血浆浓度:

联合服用特比萘芬与西咪替丁时，特比萘芬清除率下降30%，AUC增加34%。

由于氟康唑可同时抑制CYP2C9和CYPA4酶，因此联合服用氟康唑可使特比蔡芬的Ctnax和AUC分别增加52%和69%。当同时使用其他可抑制CYP2C9和CYP3A4酶的药物时，如酮康唑和胺碘酮，也会引起类似的效应。
    下列药物可能降低特比萘芬的疗效或血浆浓度

联合服用利福平可使特比萘芬的清除率增加100%。AUG和Cmax分别降至对照水平的50%和55%。

特比萘芬对其他药物药代动力学的影响

特比萘芬可使环孢素的清除率增加15% (AUC下降13%)。
特比萘芬可使经静脉给药的咖啡因的清除率下降21%。
主要经CYP2D6代谢的药物

体内及体外研究表明，特比萘芬能够抑制CYP2D6介导的代谢。这些发现可能对那些主要由该酶代谢的化合物如三环类抗抑郁药(TCAs)、β-阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、以及抗心律失常药物(包括1A、1B和1C)和单胺氧化酶抑制剂(MA0-Is)B型存在影响，尤其是当它们也有较窄的治疗窗时。
    特比萘芬可降低地昔帕明的清除率达82%，而AUC增加5倍。
    在具有右美沙芬(镇咳药和CYP2D6探查底物)泛代谢特征的健康受试者中进行的研究表明，特比萘芬使尿中的右美沙芬/右啡烷的代谢比例平均升高16-97倍。因此，特比萘芬可使CYP2D6泛代谢者转化为弱代谢者。
    其他代谢途径的产品
    根据体外和健康志愿者的研究结果，对经细胞色素P450系统代谢的绝大部分药物，特比萘芬抑制或增强药物清除的可能性非常微小(如，特非那定、三唑仑、甲糖宁或口服避孕药)。除了经CYP2D6代谢的药物。

临床研究中，特比萘芬对复方新诺明(甲氧苄啶和磺胺甲恶唑)、地高辛、氟康唑、安替比林、茶碱或齐多夫定的药代动力学没有相关影响。
    尚未研究特比萘芬和常用的抗凝剂之间发生相互作用的可能性。在一项华法林研究中，未观察到相互作用。
药物一食物/饮料相互作用
    食物对特比萘芬的生物利用度有中度影响(AUC增加<20%)，但并不需调整剂量。

【药物过量】已有少数药物过量（达到5g）的病例报告，发生了头痛、恶心、上腹痛及头晕。

药物过量的推荐治疗是清除药物，主要是服用活性炭来治疗，根据需要可针对症状给予支持治疗。

【药理毒理】药理作用：特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药物，可通过抑制角鲨烯环氧化酶而抑制真菌细胞膜基本成分麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞因高浓度角鲨烯聚集介导的细胞膜通透性增加而死亡(并非因麦角留醇缺乏而死亡)。
  根据体外试验中药物浓度和真菌种类的数据，盐酸特比萘芬可能具有杀真菌活性。但其体外数据的临床意义尚不明确。

研究显示，特比萘芬在体外试验和临床感染中对以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性:
须毛癣菌
红色毛癣菌

体外试验中，特比萘芬对以下微生物的大部分菌株具有令人满意的最小抑菌浓度，但尚未在充分的、良好对照的临床试验中考察特比萘芬治疗由这些微生物引起的临床感染的有效性和安全性。
    白色念珠菌
    絮状表皮癣菌
    短尾帚霉菌
毒理研究
    重复给药毒性:
    大鼠和犬连续1年经口给予盐酸特比萘芬，剂量达100mg/kg/日时，未见明显毒性反应。更高剂量时表现出一定的肝、肾毒性。
     遗传毒性:
     体外(大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌突变、大鼠肝细胞DNA修复、中国仓鼠成纤维细胞的致突变性、中国仓鼠肺细胞染色体畸变和姐妹染色单体交换)和体内(中国仓鼠染色体畸变、小鼠微核试验)遗传毒性试验结果均显示，特比萘芬未见潜在的致突变或致染色体断裂作用。
    生殖毒性:
    在最大经口给药剂量为300mg/kg/天(按体表面积折算，约为人最大推荐剂量MRHD的12倍)的大鼠生殖毒性试验中，未见对生育力或其他生殖参数的特定影响。盐酸特比萘芬以150mg/天经阴道给药，未见妊娠兔流产或早产发生率增加，以及对胎仔参数的影响。

致癌性:

一项经口给药28个月的大鼠致癌性试验中，在最高剂量69mg/kg/天(以特比萘芬原形药物AUC计，相当于MRHD的2倍)下，可观察到雄性大鼠肝脏肿瘤发生率增加。尽管在上述剂量下未见剂量限制性毒性，但未进行更高剂量的试验。
    其它:
    在小鼠、大鼠、犬和猴中进行了广泛的体内研究，并用大鼠、猴和人肝脏细胞进行了体外研究。结果显示，肝脏内过氧化物酶体增殖是大鼠的特异性表现。但当给予稳态浓度(Css) 为MRHD下浓度的2～3倍的特比萘芬时，犬和猴发生了其它反应，包括肝脏重量和APTT增加。未考察更高剂量时的情况。
    在较高剂量下，可见猴的眼折射异常(无毒性反应剂量为50mg/kg)，这些异常与眼组织中特比萘芬代谢物的存在有关，停药后即可消失，且无组织学改变。幼鼠连续8周经口给予盐酸特比萘芬，无毒性反应剂量接近100mg/kg/天，仅见肝重量的轻微增加。成年犬剂量≥100mg/kg/天[AUC分别约为儿童的13倍(雄性)和6倍(雌性)]时，可见中枢神经系统紊乱，包括个别动物出现惊厥。成年大鼠或猴静脉注射特比萘芬，高剂量下观察到相似结果。

【药代动力学】吸收：特比萘芬在口服后，可被良好地吸收(>70%) ，并且本品中特比萘芬经首过代谢后的绝对生物利用度为约50%。口服单剂0.25g特比萘芬，在1.5小时后平均峰值血浆浓度可以达到1.3μg/mL。本品与高脂膳食同时摄入可延迟吸收，并使生物利用度增加大约20%。

每日服用特比萘芬可在28日内达到约70%稳态。与单剂量给药相比，特比萘芬稳态峰浓度平均高25%，血浆AUC增加为2.3倍。
    分布：特比萘芬与血浆蛋白的结合力强(9%)，分布容积大于2000L。
    它迅速经真皮弥散(几分钟内)，聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后最初几周内即可以分布到甲板。

关于特比萘芬是否会穿透人类胎盘屏障的数据尚不充分。不到0.2%的服药剂量经乳汁排泄。
生物转化/代谢：特比萘芬至少通过7种CYP同工酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19,迅速和广泛地代谢为无活性代谢物。
    清除：特比萘芬的代谢产物可经尿排泄(71%)，也可通过粪便排泄(22%)。
    在稳态时，计算得到的清除半衰期约为30小时。但是，文献中提到在长期治疗中本品呈三相消除模式，半衰期最长达16.5天。
    特殊人群：特比萘芬的血浆稳态浓度与年龄无临床相关性。对肾损伤(肌酐清除率<50mL/min) 和有肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清除率降低约50%。

【贮藏】遮光，密封保存。

【有效期】24个月。

【执行标准】《中国药典》 2020年版二部及【检查】项下有关物质，【含量测定】项按YBH07232020执行。

【批准文号】国药准字H20083377

【药品上市许可持有人】

名 称:南京臣功制药股份有限公司
注册地址:南京经济技术开发区新港大道20号 

邮政编码: 210038
电话号码: (025) 84665060(销售咨询)
           (025) 83601455/83601403(用药咨询) 

(025) 85801831(产品质量咨询)
传真号码: (025) 85454366
网址: http://www.cuccess.com

【生产企业】

企业名称：南京臣功制药股份有限公司

生产地址：南京经济技术开发区新港大道20号

邮政编码：210038

电话号码：（025）84665060（销售咨询）

        （025）83601455/83601403（用药咨询）

        （025）85801831（产品质量咨询）

传真号码：（025）85454366   

网址：http://www.cuccess.com